1尝试布景

甲磺酸艾日布林是与结构复杂的海洋天然产品halichondrin B结构类似的甲壳素的合成衍生物，它是一种新型的微管动力学抑造剂。Kishi报路了蒿甲蛋白B的一个全合成。2010年11月，甲磺酸艾日布林经美国食品药品监督治理局核准用于乳腺癌的医治，此刻已被核准用在50多个国度/地域使用。

2尝试前提

甲磺酸艾日布林目前通过以下方式维持不变的贸易供给。在合成甲磺酸艾日布林的工艺路线中蕴含三个低温反映即二异丁基铝（DIBAL-H）还原，正丁基锂（n-BuLi）偶联反映和SmI₂脱磺
；饔。

Takashi Fukuyama和Katsuya Tagami课题组钻研优化了用陆续流化学进行DIBAL-H还原和正丁基锂偶联反映。

一、中央体2的DIBAL-H还原陆续流前提优化

间歇式反映存在的问题：

1：温度-80℃，前提刻薄

2：过度还原产品10节造难度大

3：温度升高选择性变差

课题组探索了陆续化设备MPS-α200和 COMET X-01的合功成效。MPS-α200相较于COMET X-01有更好的反映成效。MPS-α200设备选取注射泵输送原料，管式反映器与微混合器结合方式作为反映器进行陆续流反映。

反映了局如下：

提高反映温度的同时，选择性和过度还原产品也能够得到很好节造。

二、n-BuLi参加的醛与砜衍生物的偶联反映

间歇式反映存在不*转化及低温问题。

课题组选取MPS-α200设备进行尝试，MPS-α200设备选取注射泵输送原料，管式反映器与微混合器结合方式作为反映器进行陆续流反映。

在底物4流快为20mL/min,n-BuLi 2.15eq，底物3 1.1当量，温度10℃的前提下能够得到HPLC96.5%的反映了局。

3尝试总结

在钻研了甲磺酸艾日布林的陆续合成前提，预防必要低温前提，与分批前提相比可提供更好的了局。

对于DIBAL-H还原，我们发现与间歇前提相比，该反映能够在更高的温度，陆续流动的前提下进行。此表，与分批前提相比，可在不降低选择性的情况下成立更现实的前提。适当的微混合器和增长流快可提高混合效能，从而提供更好的了局。只管依然必要低温前提但是能源利用率高于批次前提。

对于n-BuLi参加的偶联反映，在陆续流动前提下能够使用比分批前提下更高的温度。使用优化的前提，可在10°C时可获得转化率。总而言之，选取陆续流系统优化了用于造作甲磺酸艾日布林合成过程中两步低温反映的前提。和善的反映前提和更好的转化率将大大降低资料和运营成本。 

文章摘自：DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00353Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503-509

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