01钻研布景

吡唑在很多药物中是关键的药效基团。1969年从链霉菌中分离出的吡唑衍生物（1）拥有广谱抗病毒活性。多种沉磅药物塞来昔布（2
，Celebrex）
，利莫那班（3
，Acomplia）
，西地那非（4
，Viagra）和近核准的肺癌药物克唑替尼（5
，Xalkori）拥有吡唑亚结构。

Figure 1拥有吡唑结构部门的化合物

目前已经开发出很多用于合成吡唑步骤。其中
，通过肼与1,3-二羰基化合物或其代替物的环缩合反映直接吡唑较为常见（Scheme 1）。

由于存在贸易供给的原料酮胺和肼使得knorr反映成为造备吡唑吸引力的步骤之一？翁庾樵诤铣蒒-芳基吡唑6时深刻钻研了反映过程中的关键中央体。

传统反映中经沉氮化反映、还原反映、缩合反映合成指标吡唑衍生物。此过程存在一些必要解决的问题：

1：化合物9由于合成过程中产生锡的氧化物分离纯化难题

2：缩合过程形成咔唑异构体
，需柱层析纯化；

3：高活性中央体沉氮8和肼9幼规模合成相对单一
，DSC显示规模放大时存在很大安全隐患。

因而
，课题组集中精力开发陆续流以解决安全问题。

间歇反映转化为陆续反映

对每步反映进行索求
，设计适合陆续化的反映前提。

1：沉氮盐苯胺7在以下水溶液（NaNO2
，HCl）或非水（t-BuONO
，BF3·THF）前提反映很好。

2：SnCl2还原是反映过程中不成代替的
，而沉氮盐化合物8直接进行还原会由于形成沉氮盐过程中杂质导致还原收率很低。另表SnCl2使用产生的副产品导致反映后产生乳白混合物
，不利于陆续化实现
，而强酸强碱前提氧化锡可溶化
，但是不利于两性化合物9和化合物6分离。

3：甲基；さ谋桨费苌镒魑厥荚
，拥有更清洁的过程和更方便的肼15或吡唑16的分离。

凭据做的这些钻研
，课题组设计出了适合陆续化的合成路线图 Scheme 3。

经过优化后陆续合成流程图如下

反映装置蕴含1：两台拥有无阀旋转和往复职能的计量泵输送原料
，2：两组不锈钢T型混合器
， 3：PTFE管式反映器
，4：提供100PSI的自动压力节造器
，5：在线分离CSTR装置
，6：接管装置。

此反映装置运行两次
，800-1000 g的投料量
，化合物6的总收率为 51-55％。

此反映在运行前必要遵循（1）使用的所有管路和配件在尝试温度时应耐受更高的压力。确Ｄ芄辉诮邮芨叽250psi的压力下无泄漏。（2）只管装置了自动背压装置
，在100psi运行压力下仍缜密监控设备的运行。（3）若是由于固体团圆而形成压力
，需当即用水进行冲刷且预防露出在空气中。

化合物15*转化至吡唑16
，除去水相
，有机相用6N NaOH水溶液洗涤
，浓缩。粗产品使用PhBCl2在甲苯中进行脱甲基得到吡唑终产品。

课题组实现了沉要中央体吡唑的陆续化多步合成
，实现了间歇与陆续化的转化
，提高了沉氮中央体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

03总结

1. 课题组证实了陆续流技术可能实现N-芳基吡唑衍生物。

2. 该陆续流工艺的重要优势在于实现了间歇与陆续化的转化
   ，提高了沉氮中央体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

3. 经过优化后陆续合成流程图如下

反映装置蕴含：1：两台拥有无阀旋转和往复职能的计量泵输送原料
，2：两组不锈钢T型混合器
，3：PTFE管式反映器
，4：提供100PSI的自动压力节造器
，5：在线分离CSTR装置
，6：接管装置。

文章摘自：dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

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