尊龙凯时人生就是搏设备助力沈阳药科大学孙铁民/郭春团队优化维拉唑酮出产工艺钻研

2021 年颁发于《Organic Pr

　更新功夫：2025-09-22　点击量：1068

2021 年颁发于《Organic Process Research & Development》的文件《Practical and Scalable Manufacturing Process for a Novel Dual-Acting Serotonergic Antidepressant Vilazodone》，匹敌抑郁药维拉唑酮的出产工艺优化进行了深刻探求。该钻研基于一种新型低成本路线，通过引入流动化学技术并优化关键反映步骤，成功开发出一种高效、低成本且适合工业化的维拉唑酮出产工艺，显著提高了反映收率和产品纯度，为抗抑郁药物的合成领域提供了沉要的工艺优化规划。尊龙凯时人生就是搏为该钻研提供了流动化学设备支持：微反映器。

01导图

02提要

维拉唑酮兼具选择性 5 - 羟色胺再摄取抑造剂与 5 - 羟色胺 1A（5-HT??）受体部门激昂剂的作用。本文报路了一种可行且可放大的维拉唑酮出产工艺，该工艺选取汇聚式合成步骤，成本低且纯度高。对关键的吲哚合成步骤进行了改进，先造备腙中央体，再建饰侧链羟基，大幅提高了总收率。通过该工艺成功造备了超过 2 千克的维拉唑酮盐酸盐，总收率达 56.2%，纯度为 99.93%。

03新工艺开发与主题突破

在抗抑郁药物维拉唑酮的合成领域，开发一种高效、低成本且适合工业化的出产工艺是钻研沉点。传统合成步骤存在诸多局限性，如收率低、杂质多、成本高以及工艺复杂等，难以满足大规模出产的需要。该钻研基于一种新型低成本路线（路线3），萦绕“提高收率、降低成本、适配工业化"的主题指标，选取汇聚式合成战术，优化关键反映步骤，最终形成了一种实用的新型合成路线。

路线 3（新型低成本路线）

以廉价 ε- 己内酯为原料，四步反映即可合成指标产品，原料成本远低于 5 - 氰基吲哚，且合成步骤短；但反映前提刻薄，总收率仅 14.2%，无法满足工业化量产需要。

工艺设计思路

以路线 3 为基础，以提高收率、降低成本、实现工业化出产为重要指标，选取汇聚式合成战术，沉点优化关键反映步骤与中央体处置方式，最终形成合用于工业化出产的新型合成路线。

关键步骤优化规划

ε- 己内酯还原步骤（造备 6 - 羟基己醛）：传统工艺用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原，需在 - 78℃低温下进行，能耗高、工业化难度大；新工艺引入流动化学技术，通过双柱塞泵别离输送 ε- 己内酯与 DIBAL-H到微反映器，经 T 型混合器高效混合反映，优化后反映温度提升至 - 25℃、停顿功夫 2min、ε- 己内酯浓度 0.8mol/L，收率达 92.3 %，大幅降低能耗与工业化门槛。

费歇尔吲哚合成步骤（关键中央体造备）：文件中微波辅助法难以工业化，传统一锅法因原猜中羟基引发水解、聚合等副反映，收率极低；通过尝试验证（通过设计两组尝试代替原猜中的氰基和羟基基团，代替后收率别离为25%和 86%），明确羟基是低收率的重要原因；创新性选取先天生腙中央体再取代羟基的战术，将羟基转化为不变且可与后续原料结合的氯代离去基团，筛选亚硫酰氯为氯化试剂（两全成本、收率、反映功夫与环保成分），最终确定 85% 磷酸为酸性试剂、甲苯为溶剂、100℃反映 1.5h 的前提，指标中央体 15 收率达 82.0%。

放大验证与成就

实现 3 次放大尝试（2 次 2kg 规模、1 次 3kg 规模），反映过程不变可控；经沉结晶后，维拉唑酮盐酸盐总收率达 56.2%，纯度高达 99.93%，显著提升了传统路线的收率与纯度水平，为实现“低成本、高纯度、可放大"的工业化出产指标提供了沉要工艺支持。

04尝试与数据支持

尝试基础前提

所用化学试剂与溶剂均为贸易采购，无需进一步纯化；选取安捷伦 1100 系列 LC/MSD Tarp（SL）测质谱、布鲁克 AV-400/AV-600 核磁共振波谱仪测 ?H NMR 与 ??C NMR（以 TMS 为内标）、安捷伦 1100 系统 HPLC（反相 C18 柱，甲醇 - 水为流动相）测纯度，确保数据正确性与可沉复性。

关键中央体与终产品机能

中央体 6 - 羟基己醛收率 92.3%、物质 13（4-（2-（6 - 羟基己叉基）肼基）苯甲腈）收率 99.1%（HPLC 纯度 98.93%）、物质 14（4-（2-（6 - 氯己叉基）肼基）苯甲腈）收率 93.2%（HPLC 纯度 98.77%，可直接用于下一步）、物质 15（3-（4 - 氯丁基）-1H - 吲哚 - 5 - 甲腈）收率 82.0%（HPLC 纯度 99.2%）；终产品维拉唑酮盐酸盐收率 89.3%（HPLC 纯度 99.93%），且 ?H NMR、??C NMR、MS 数据均切合结构特点，验证了工艺的靠得住性。

05钻研结论与意思

该钻研成功开发了一种新型的维拉唑酮出产工艺，该工艺选取汇聚式合成步骤，通过优化关键反映步骤，显著提高了反映收率和产品纯度。出格是引入流动化学技术和微反映器，显著降低了能耗和工业化难度。最终，通过三次放大尝试验证了该工艺的可行性和不变性，为实现“低成本 + 高纯度 + 可放大"的工业化指标奠定了基础。

开发的工艺解决了传统路线 “高成本、低收率、难放大" 的痛点，流动化学与微反映器的利用为类似药物合成提供了可借鉴的工业化技术规划；“先造腙再建饰官能团" 的战术，为解决费歇尔吲哚合成中活性基团滋扰问题提供了新思路。系统探索了反映温度、停顿功夫、催化剂种类等参数对反映的影响，明确了羟基对费歇尔吲哚合成的滋扰机造，为抗抑郁药合成领域的工艺优化提供了详实的尝试数据与理论支持。

06重要图表

Scheme 3：维拉唑酮合成路线 3