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近期颁发于《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》的文件《Safety-Enhanced Multistep Flow Synthesis of Oxolinic Acid with Process Intensification》,内江大学陈芬儿/刘晨曦团队对多步陆续合成工艺进行了钻研，构建了恶喹酸六步陆续流合成平台，通过超声辅助、微填充床反映、无溶剂战术的协同利用，解决了传统工艺中梗塞、安全隐患、溶剂不相容等问题。尊龙凯时人生就是搏为该钻研提供了设备支持：HP型注射泵、DP型柱塞泵、EMC-1单通路催化剂评价装置和TH型高压氢气产生器，助力多步陆续流合成工艺开发。
尊龙凯时人生就是搏流动化学产品
?大流量、高耐压、耐侵蚀双注射高压恒流输液泵
? 双注射泵交替运行，合用于通例液体、高粘性液体的陆续输送
? 高压切换阀，解决单一阀体无法同时满足耐压、高通量、耐侵蚀问题
? 动态压力赔偿技术，通过实时监测系统压力，在双泵交代替相点，提前做预压缩赔偿，保险输液泵陆续无脉动供液
? 316L、C276、PTFE等多种泵资料可选，满足输送分歧原料必要
? 0.001-1000 mL/min 流量领域可选，满足所需流量区间
? 盛开式节造平台，提供 RS485、RS232 等多种通讯接口
? 恒流模式或恒压模式可肆意切换
? 系统平衡功夫快，微反映气液混合器提高气液混合效能
? 全流程温度分区治理，温度节造越发精准
? 自动液面检测，容差液位传感器，死体积幼于1mL
? 精确节造压力和液面，高精度稳流阀
? 直接取样口，实现零滞后急剧取样
? 高通量评价，尺度版可同时进行两个样品的并行或陆续反映；升级版可凭据必要表扩多个并行或陆续反映
? 电解水造氢，随用随产，氢气纯度达到99.999%，plus型号可达9.9MPa
? 7MPa工作压力，取代尝试室高压氢气冈炜
? 三沉压力安全；ご胧，确保高压氢气产生器运行安全
? 凭据使用必要，可设置压力上限值，耽搁电解池使用寿命
? 干燥剂寿命提醒，预防由于干燥剂失效，导致水汽流入后续系统
? 非接触式高活络度液位检测，实现缺水报警，预防水位低导致电解池败坏
? 内置高活络度氢气传感器，若氢气泄露，软件提醒并蜂鸣报警
图
设备配置
流动尝试装置为钻研中的主题装置。其中进料系统重要蕴含注射泵（如尊龙凯时人生就是搏 HP-3/HP-10）、柱塞泵（尊龙凯时人生就是搏 DP-3），确保进料精准节造；陆续流反映器重要蕴含PFA 盘管反映器、不锈钢管反映器、单通路催化剂评价装置（尊龙凯时人生就是搏EMC-1）及高压氢气产生器（尊龙凯时人生就是搏TH-7300H）。其他设备还蕴含超声产生器与超声洗濯器，以及过程节造单元如背压阀、油浴锅等，以满足分歧的反映需要与过程节造。
反映蹊径
步骤 1（硝化）：在超声辅助前提下，以水作为溶剂，通过PFA盘管反映器进行1,2-亚甲二氧基苯（化合物2）硝化反映，天生 1,2 - 亚甲二氧基 - 4 - 硝基苯（化合物 3）＝谠煳露取⑼６俟Ψ蚝臀锪狭髁康炔问。通过冷却、过滤、洗涤和干燥等步骤分离指标产品。最后，通过回收硝酸，实现资源沉复利用。
步骤 2-3（还原&还原胺化）：所涉反映在装填Pt/C催化剂的微填充床反映器中进行，节造流快、温度和压力等前提。将冷却后的化合物3和乙醛的乙腈溶液泵入反映器进行反映。经萃取、水洗、盐水洗、干燥和减压浓缩后，通过柱色谱纯化得到N-乙基-3,4-亚甲二氧基苯胺（化合物4）。
步骤 4-6（偶联-环合-酯水解串联）：将不锈钢管浸入油浴中并设定压力，先将化合物4和EMME泵入管中反映，随后参与乙酸酐和硫酸，充分混合。之后，将混合物转移至浸入油浴的二级PFA盘管中持续反映，维持肯定压力。最后网络流出液，经加水保温水解、搅拌沉淀、过滤、洗涤和干燥后得到恶喹酸（化合物1）。
六步集成陆续合成流程：在优化前提下，化合物3的合成舷陆续运行一段功夫后，网络反映混合物并过滤分离得到黄色固体化合物3，用水洗涤至滤饼pH值达到6-7。将化合物3与乙醛溶化于乙腈中，依照化合物4的合成规划处置，系统不变运行较长功夫后，网络流出液并减压浓缩得到化合物4。随后，将浓缩的化合物4与EMME一路引入不锈钢盘管中，维持肯定的停顿功夫和压力。启动另表两个泵输送乙酸酐和硫酸，归并的反映物流充分混合。使用另一个泵将混合物转移至浸入高温油浴的二级PFA盘管中，维持肯定压力。陆续运行一段功夫后，网络流出液并加水保温水解，搅拌使产品沉淀析出。过滤分离所得固体，用水和乙醇洗涤，最后在肯定温度下干燥，得到最终产品化合物1。
前提参数
步骤1中，水浴温度55°C，停顿功夫6分钟，22%硝酸溶液（4.1当量，10mL/min）和化合物2（1当量，1mL/min）为进料物流，超声产生器频率40kHz，水为溶剂，PFA盘管反映器。
步骤2-3中，装填5% Pt/C催化剂1.7g，设定液体流快0.5 mL/min、氢气流快10 mL/min、温度40°C、背压0.7 MPa。停顿功夫1.4min。化合物 3（3.5g，20.9mmol，1 当量）和乙醛（1.4g，31.4mmol，1.5 当量）的乙腈溶液（350mL）为进料物流。
步骤4-6中，不锈钢管浸入在130°C油浴中，压力1.1MPa，泵1和泵2输送化合物4（1 当量，0.24mL/min）和 EMME（1.1 当量，0.37mL/min），停顿功夫14min。泵3和泵4输送乙酸酐（1.8 当量，0.287mL/min）和硫酸（0.93 当量，0.085mL/min）。泵5将混合物流转移至150°C油浴中的PFA管，压力0.8MPa，停顿功夫5min。网络的流出液参与适当的水，于100℃下保温水解6h。
各步骤系统优化
步骤1的硝化反映中，超声产生器（40kHz）辅助下，在 55℃ 及 6 分钟停顿功夫前提下，系统达到反映前提，转化率达 100%，指标产品（化合物 3）收率达 95%。过程中引入超声处置，有效分散固体颗粒并抑造其在管路中的团圆，从而成功实现了逐日公斤级规模的水相硝化陆续流合成。步骤2-3的还原&还原胺化反映中，使用铂碳催化剂（Pt/C）阐发优，指标产品（化合物 4） 收率 87%，并有效抑造二烷基化副产品。步骤4-6的偶联-环合-酯水解反映中，C-N 偶联的无溶剂陆续流规划（步骤 4）收率 97%，三步串联收率 88%，优化后反映温杜纂停顿功夫大幅缩短，如环合从釜式100℃/4h优化为流动150℃/5min。
六步串结合成
尝试开发的六步串结合成工艺成功实现无中央体纯化的陆续合成，从肇始原料（化合物2）到最终产品恶喹酸的总收率达 65%，流程简化水平显著优于传统分批工艺，且显著削减了溶剂亏损。
与分批工艺相比，流动工艺优势显著。过程质量强度（PMI）在步骤 1 中从 4.75 降至 3.40，步骤 2-3 从 3.70 降至 2.28，步骤 4-6 从 10.9 降至 9.47。反映总功夫大幅缩短，如步骤 2-3 从 12h 降至约 1.4min；反映温度整体降低，如硝化从 90°C 降至 55°C。此表，溶剂可回收复用，废水与危废排放削减。
该钻研开发了恶喹酸的陆续流合成步骤，显著提升了工艺的安全性、效能和可持续性。通过整合超声辅助微流实现安全水相硝化、利用微填充床反映器实现硝基还原与还原胺化串联反映、选取无溶剂战术实现偶联-环合-水解反映，该规划解决了固体沉淀、多项安全隐患和溶剂不相容等关键挑战。从肇始原料 2 到恶喹酸（化合物 1）的整个六步合成无需中央体纯化，最终产品总收率达 65%。与分批反映相比，该陆续流工艺的过程质量强度（PMI）更低，同时大幅降低了热失控、易燃性和侵蚀性有关的风险。该钻研凸显了将反映活性调控与流动过程强化相结合的潜力，可为多步药物出产提供更安全、更绿色的解决规划。
该钻研针对多步合成中分歧环节面对的问题，设计矫捷的解决规划，蕴含超声辅助、微反映氢化、无溶剂战术，解决了多步陆续合成中固体沉淀、安全隐患和溶剂不相容等关键挑战，实现高危反映的性质安全。
丰硕了流动化学在多步复杂合成中的利用案例，为喹诺酮类药物及类似复杂药物的陆续出产提供了可参考的工艺模式，也为高危反映的过程强化与绿色刷新提供了新思路。
Figure 1. 恶喹酸分批合成与陆续流合成的对比
Figure 3. 无需中央体纯化的六步合成规划
Table 4. 陆续流合成与分批合成的绿色化学指标对比
Supplementary Table 1. 钻研用的流动设备（部门）
Supplementary Figure 2. OSS泵节造系统用户界面
Supplementary Figure 3. EMC治理软件用户界面
Supplementary Figure 4. 硝化超声集成流动装置
Supplementary Figure 5. 硝基还原反映的流动装置
Supplementary Figure 7. 硝基还原/还原胺扮装置
Supplementary Figure 8. 恶喹酸合成的流动装置
参考文件
DOI：10.1021/acssuschemeng.5c10013
京公网安备 11010802043640
