尊龙凯时人生就是搏全自动微反映加氢仪利用案例：抗艾药奈韦拉平的造备工艺

2021年颁发于《合成化学》的论文《奈韦

　更新功夫：2026-02-04　点击量：662

2021年颁发于《合成化学》的论文《奈韦拉平的造备工艺》，匹敌艾滋病药物奈韦拉平的陆续化合成进行了钻研。该钻研选取尊龙凯时人生就是搏的全自动微反映加氢仪为尝试设备，以中央体Ⅰ和环丙胺为肇始原料，通过陆续化技术钻研其氨化和环化新工艺，获得合成前提，为后续的现实出产利用奠定了基础。

H-Flow全自动微反映加氢仪

H-Flow基于微反映加氢技术，将高纯氢气与陆续流动的反映物在装有催化剂的微填充柱内混归并产生反映，结合全流程自动节造、在线实时检测、样品自动采集职能让加氢反映从此变得安全、高效、节能。本仪器合用于尝试室内加氢工艺开发及催化剂急剧筛选，同时，高通量版可实现透风橱内加氢产品公斤级定造出产。

01 氢源矫捷：

可与氢气冈炜直接衔接，也可选配高压高纯氢气产生器。

02 过程强化:

整个加氢过程全流程节造，预防批次间差距。加氢过程强化，反映功夫缩短至3min内。

03 一机多用:

可实现前提筛选mg和g级产品造备及催化剂寿命评价，高通量版本可实现公斤级产品造备。

04 性质安全:

反映器体积幼，装置拥有性质安全属性。设备体积幼，可搁置在透风橱内工作。

05 利用宽泛:

200℃反映温度和10MPa系统工作压力，适合宽泛的加氢利用。

钻研亮点及意思

选取陆续化微通路反映技术，代替传统间歇式釜式反映，解决了奈韦拉平出产中胺化、环化等危险工艺的温度失控风险，提升了工艺安全性。工艺参数优化明确，反映前提和善可控，压力影响可忽略，为工业化放大提供清澈领导。

陆续化出产模式大幅提升出产效能，降低人为过问，削减传统釜式反映的批次差距，保险产品质量不变性。该钻研也丰硕了微通路反映器在医药中央体及药物合成中危险工艺的利用案例，为强放热、高温高压反映的陆续化技术提供参考。

导图

尝试步骤

>>>> 仪器与试剂

仪器重要选取 XRC-1 型熔点仪、Brucker AC400（400 MHz）型核磁共振仪、1260 型高效液相色谱仪，为尝试过程中的检测与分析提供精准支持。重要反映设备为尊龙凯时人生就是搏微反映加氢仪。

试剂蕴含2-氯烟酸、2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、环丙胺、CHCl?、乙醇等。

>>>> 反映流程

中央体Ⅰ合成：以2-氯烟酸和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为肇始原料，在氮气；は戮芑⒌臀碌渭郁驶咪唑、分段保温反映、洗涤、浓缩、结晶、真空干燥等步骤造得中央体Ⅰ，收率 95%，纯度 99.76%。

中央体Ⅱ合成：将中央体Ⅰ与环丙胺溶于CHCl?，在装填负载型固体碱颗粒的全自动微通路反映器中，经氨化反映、洗涤、干燥后造得，纯度不低于 99%，直接用于下一步反映。

奈韦拉平造备：中央体Ⅱ在装填负载型固体碱颗粒的微通路反映器中经环化反映，再经洗涤、干燥脱色、浓缩、乙醇沉结晶得到制品，陆续两步反映收率 90%，HPLC 纯度不低于 99.7% 。

尝试了局

>>>> 中央体Ⅱ造备的影响成分

氮气流快：25 mL/min 为zuiyou前提，低于 20 mL/min 时气化成效欠安、反映停顿功夫过长杂质升高；高于 30 mL/min 时反映功夫变短。

反映温度：90℃（微通路反映器的温控领域 ± 1 ℃以内）反映成效佳，低于 90℃原料转化不好（70℃时未转化原料达 37.63%）；高于 90℃则杂质增长，加剧设备侵蚀。

摩尔配比：n（中央体Ⅰ）/n（环丙胺）= 1 / 1.2 时zuiyou，此时原料残留少（0.26%）、产品纯度高（99.27%），且兼具经济性。

>>>> 奈韦拉平造备的影响成分

主题影响成分为反映温度。90℃时中央体Ⅱ转化率极低（残留 73.21%），需屡次循环反映，出产效能低；100℃时仍有 21.36% 的中央体 II 未转化，需 1 次循环达标；110℃时原料转化不好（中央体Ⅱ残留 0.19%），产品纯度 99.12%，切合工艺要求；120℃时虽转化率略有提升，但杂质增长，且对设备要求更高，无现实优势。

钻研结论

以中央体Ⅰ和环丙胺为原料，在全自动微通路反映器内实现了公斤级中央体Ⅱ和奈韦拉平的陆续出产钻研，反映成效较好，优于釜式反映器的了局，为以来工业化做好了技术储蓄。

中央体Ⅱ的反映前提最终选择在 90℃，液相流快 5 mL /min，气相流快 25 mL /min，负载型固体碱为催化剂；奈韦拉平反映前提最终选择在 110 ℃，液相流快 5 mL /min，气相流快 25 mL /min，负载型固体超qiang碱为催化剂，奈韦拉平的转化率和选择性切合工艺要求。

尝试了局发现，压力对微通路反映的影响较幼，能够忽略不计，故中央体Ⅱ和奈韦拉平步骤的压力都选择在 1 MPa。以二氯烟酸为肇始原料，经中央体Ⅰ和中央体Ⅱ得到奈韦拉平，总收率达到 85.5%。

重要图表

Scheme 1. 合成路线图